PhD均質(zhì)分散機(jī)—混懸劑

應(yīng)用背景

       混懸劑也稱(chēng)為混懸型液體制劑，系指難溶性固體藥物以細(xì)小顆粒分散在液體分散介質(zhì)中。混懸劑中藥物微粒一般在500nm～10000nm之間，小者可為100nm，大者可達(dá)50000nm或更大，可供口服、局部外用和注射等。

應(yīng)用難點(diǎn)

       混懸劑的物理穩(wěn)定性是評(píng)價(jià)混懸劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)，優(yōu)良的混懸劑微粒細(xì)膩，分散均勻。微粒的大小是評(píng)定混懸劑的質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物利用度、藥效等的重要指標(biāo)。物理穩(wěn)定性是混懸劑存在的主要問(wèn)題之一，混懸劑的不穩(wěn)性主要體現(xiàn)在微粒的沉降。微粒沉降緩慢，沉降后不應(yīng)有結(jié)塊現(xiàn)象，沉降物經(jīng)振搖后能迅速分散均勻。

應(yīng)用方案

       物料在柱塞作用下進(jìn)入可調(diào)節(jié)壓力大小的閥組中，在高壓條件下，溶液快速地通過(guò)均質(zhì)腔，高速流動(dòng)的流體突然經(jīng)過(guò)特定寬度的限流縫隙均質(zhì)區(qū)，液流速度激增，造成很大的速度梯度，同時(shí)壓力銳減，出現(xiàn)了很大的壓力梯度，產(chǎn)生了巨大的壓力降。使得瞬間失壓的物料以極高的流速（1000-1500米/秒）噴出，在均質(zhì)閥內(nèi)產(chǎn)生三種效應(yīng)：空穴效應(yīng)、撞擊效應(yīng)、剪切效應(yīng)。因此粒度或液滴同時(shí)受到強(qiáng)有力的剪切作用、高速撞擊作用；被柱塞壓縮的物料內(nèi)積聚了極高的能量，造成高能釋放引起空穴爆炸，使得液體物料分散系中分散相顆粒粒度或液滴微粒化，促進(jìn)固液二相混合。

解決方案

       在混懸劑中藥物以微粒狀態(tài)分散，較大的分散度有利于提高生物利用度，這是常把難溶性藥物制成混懸劑的原因。藥物的微粉化通常用于提高藥物的溶解速度。藥物粉碎后分散度增大，增加藥物的總表面積，增加藥物與溶劑的接觸面積使溶解速度增加。簡(jiǎn)而言之就是難溶性藥物的溶解度與比表面積有關(guān)：粒子越小，比表面積越大，溶解性能越好，則能大大提高藥物的生物利用度。因此，制成納米級(jí)的懸濁液比微米級(jí)的懸濁液要穩(wěn)定得多。因而研究新藥，已不僅限于生物活性成分或活性化學(xué)組分，還可以與該藥的物理狀況相關(guān)，改變藥物的物理狀態(tài)成為新藥研究的一種有效方法。

應(yīng)用效果

       納米混懸劑（nanosuspension）是指用少量表面活性劑或其他載體為助懸劑將難溶性固體純藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的亞微米顆粒的膠狀分散體系的液體制劑。其粒徑分布在100-1000nm之間，納米混懸劑作為一種制劑技術(shù)不僅可以減小藥物的粒徑,增大藥物的比表面積,并且能夠增大難溶性藥物的溶解度,從而提高藥物的生物利用度。納米混懸劑能提高制劑中藥物的含量,特別適合大劑量,難溶性藥物的口服和注射給藥。納米混懸劑是純藥物亞微米顆粒的膠狀分散體系,依靠表面活性劑維持穩(wěn)定，為解決難溶性藥物制劑的制備提供了新的思路和方法。國(guó)內(nèi)外用于制備不溶性藥物的納米混懸劑主要是將粒徑較大的粒子通過(guò)機(jī)械力的作用破壞成小顆粒的方法，主要采用高壓均質(zhì)技術(shù)。高壓均質(zhì)法操作方式簡(jiǎn)便，制備的混懸劑粒徑小且均勻，穩(wěn)定性更佳，應(yīng)用范圍更廣泛。目前，納米混懸劑主要的給藥途徑是口服給藥、注射給藥、吸入給藥等。

應(yīng)用案例1

       拉西地平是一種高親脂性鈣通道阻滯劑，水溶性差，導(dǎo)致口服吸收差。通過(guò)抗溶劑超聲沉淀技術(shù)制備和優(yōu)化拉西地平納米混懸劑，優(yōu)化配方變量，對(duì)配方中穩(wěn)定劑的比例、脫氧膽酸鈉比例等優(yōu)化，獲得粒徑更小且均勻的拉西地平納米懸浮液。經(jīng)評(píng)估，拉西地平納米混懸劑的飽和溶解度是原始拉西地平的70倍，此外，由于粒徑減小和結(jié)晶度降低，溶出速率顯著提高。

應(yīng)用案例2

       石決明具有平膽潛陽(yáng)、清肝明日的礦物中藥，成份為無(wú)機(jī)化合物，觀察石決明在不同粒徑（納米、微米、常態(tài)）時(shí)血清微量元素的時(shí)效變化，可以看到：處于納米狀態(tài)的石決明的性質(zhì)與微米以上粒徑比較有極顯著的差異。傳統(tǒng)的中藥加工方法已延續(xù)了幾千年，通過(guò)新技術(shù)中藥納米化后能提高藥效和生物利用度、降低毒性、大大節(jié)約有限的中藥資源。

技術(shù)工藝

均質(zhì)工藝：PhD高壓均質(zhì)處理

均質(zhì)目的：解決粒徑問(wèn)題，分散均勻

均質(zhì)難點(diǎn)：初始粒徑較大、分散不均勻

均質(zhì)結(jié)果：改變了物料的粒徑和穩(wěn)定性